28 Aprile 1932: Viene annunciata la scoperta di un vaccino contro la febbre gialla

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L’ annuncio di questa scoperta è accaduto 88 anni fa dopo anni di epidemie e tante morti e tutti ci auguriamo il prima possibile un annuncio simile per bloccare la pandemia  in corso.

Che cos’ è la febbre gialla?

La febbre gialla, detta anche febbre amarilla (delle Antille) o tifo itteroide, ittero tifoide, vomito nero è una malattia virale acuta.  La malattia è causata da un virus a singolo filamento positivo di RNA, appartenente alla famiglia Flaviviridae, cui appartengono anche i virus responsabili della dengue e della encefalite giapponese, ed è trasmesso dai Culicidae (zanzare) infette attraverso la puntura. Le zanzare restano infette per tutta la loro vita e infettano gli umani, altri primati e diverse specie di zanzare. In città, si diffonde principalmente attraverso le zanzare della specie Aedes aegypti.  Ogni anno la febbre gialla provoca 200.000 contagi e 30.000 decessi  e quasi il 90% di questi si verificano in Africa. Quasi un miliardo di persone vivono in una zona del mondo in cui la malattia è endemica, come le zone tropicali del Sud America e dell’Africa, ma non in Asia. Dal 1980, il numero di casi di febbre gialla è in costante aumento. Si ritiene che ciò sia dovuto a un minor numero di persone che risultano immuni, alla crescita delle persone che vivono in città e che si muovono più frequentemente e ai cambiamenti climatici.

Per quanto riguarda la clinica l’infezione provoca varie forme di malattia, da lieve a grave fino al decesso. Il 40-60% dei casi di infezione non mostrano segni clinici, il 20-30% si manifestano in forma lieve o moderata, il 10-20% in forma grave, il 5-10% con esito infausto. La malattia ha un tipico andamento bifasico, con un periodo di invasione (fase viremica) e uno di localizzazione d’organo (fase tossica). Nei 3-6 giorni successivi all’infezione, si manifesta una febbre elevata accompagnata da brividi, cefalea, dolori muscolari, nausea e vomito (fase viremica). I pazienti colpiti da questa forma benigna guariscono in 3-4 giorni. Dopo una remissione di 1-2 giorni nel 15% dei malati si verifica un nuovo attacco di febbre (fase tossica). Appaiono quindi dolori addominali, ingrossamento del fegato, ittero ingravescente cioè colore giallo di occhi e pelle (da cui il nome febbre gialla), proteinuria, oliguria, acidosi, emorragie della pelle, delle mucose e dell’apparato digerente con vomito contenente sangue da cui il nome spagnolo vomito negro (“vomito nero”). La mortalità causata da questa forma severa è compresa tra il 20 fino a più del 50%. Il decesso può verificarsi a causa di una grave sindrome da rilascio di citochine, shock e insufficienza multiorgano. Sopravvivere all’infezione prevede l’immunità per tutta la vita e normalmente non vi sono danni d’organo permanenti. I turisti sono colpiti generalmente dalla forma grave della malattia. Le epidemie possono essere prevenute e controllate da campagne di vaccinazione di massa. La cura per la febbre gialla è prettamente sintomatologica, dal momento che non esiste alcun farmaco antivirale universalmente riconosciuto come efficace per trattare la malattia.

Un po’ di storia sulla malattia…..

Dopo il viaggio di Colombo, con le successive scoperte geografiche dal 1492 in poi rapidamente si allargarono i confini del mondo verso occidente e a sud verso le coste equatoriali dell’Africa. Si innescò così un cortocircuito patologico, secondario all’impianto di nuove malattie in regioni ove le popolazioni indigene erano particolarmente suscettibili ad agenti infettivi in precedenza non conosciuti. Questa circolazione attraverso i vascelli che correvano sui mari tra il vecchio e nuovo mondo ha modificato, nel volgere di pochi decenni, l’epidemiologia delle malattie infettive. Nel circuito patologico delle malattie infettive rientra la febbre gialla. La malattia ha origine verosimilmente in Africa, dove si è diffusa in Sud America (area caraibica) attraverso il commercio degli schiavi nel XVII secolo. Da quel momento, diverse epidemie della malattia si sono verificate nelle Americhe, in Africa e in Europa. Nei secoli XVIII e XIX, la febbre gialla è ritenuta come una delle malattie infettive più pericolose.  Nel 1635 il padre gesuita Raymond Bréton segnalava una malattia delle Antille, che provocava forte cefalea, prostrazione e faceva diventare “più gialli di una mela”: era la prima segnalazione della febbre gialla nelle Americhe. Nel 1692 il padre gesuita António Vieira descrisse la prima epidemia di febbre gialla nello stato di Bahia, in Brasile, che lasciò “le case piene di moribondi, le chiese di cadaveri e le strade di tombe”. Il nome “febbre gialla” fu dato da Hughes nel 1750.  La prima vera e propria descrizione clinica della febbre gialla è del 1782 ad opera di J.Peter Schotte nel suo Synochius Atrabiliosa e di riferiva ad una epidemia incorsa sulle coste del Senegal nel 1778.  Nel 1854, in Venezuela, Louis Beauperthuy ipotizzò che la febbre gialla potesse essere trasmessa da una zanzara. Nel 1881, a Cuba, un medico Carlos Finlay identificò la zanzara Aedes aegypti, all’ epoca chiamata Stegomyia fasciata, come vettore della malattia, ma non riuscì a dimostrarlo con certezza. Nel 1900 Walter Reed, capo della Commissione USA per la febbre gialla, riuscì a dimostrare con certezza l’ipotesi di Finlay, ossia che la malattia veniva veicolata da una zanzara.  Nel 1901, sotto il comando di William Crawford Gorgas, l’esercito statunitense organizzò un programma di bonifica del territorio dall’Aedes aegypti e di diffusione capillare casa per casa di norme igieniche di comportamento. Questo portò in sei mesi all’eradicazione della febbre gialla dall’Avana. Il successo scientifico della commissione Reed andò oltre il problema della febbre gialla in quanto, per la prima volta, si riuscì a dimostrare che la causa di una malattia umana era un virus filtrabile. La commissione medica militare americana, infatti,  giunse alla conclusione che l’agente eziologico della febbre gialla si poteva trovare nel sangue almeno nei primi tre giorni di malattia e che si poteva trasmettere alle altre persone, anche se il germe in questione non era coltivabile né isolabile con le metodiche conosciute al tempo. Il microorganismo era inattivabile con il calore ed era ultra-filtrabile, pertanto si concluse che fosse un virus.  Nel 1903 Oswaldo Cruz organizzò con successo una campagna di eradicazione della febbre gialla dagli stati di San Paolo, Minas Gerais e Rio de Janeiro. In sei anni la mortalità per febbre gialla si azzerò. Rocha Lima, dell’istituto Manguinhos di Rio de Janeiro, descrisse il quadro anatomo-patologico tipico, di necrosi epatica, che si verifica nella febbre gialla. Negli anni ’50 il vettore della febbre gialla fu eradicato da gran parte del Brasile.

…..e sul vaccino

La dimostrazione che il virus poteva essere ospitato dai primati e dal topo consentì di cominciare sperimentazioni, prima di siero-profilassi passiva (immunizzando scimmie e cavalli) e in seguito di vaccinoprofilassi antiamarillica che, a partire dal 1931, cominciarono ad essere tentate e che aprirono la strada al moderno approccio di controllo delle epidemie. Due vaccini attenuati furono sviluppati quasi contemporaneamente, a partire dal 1932, il primo fu il vaccino neurotropico francese, ottenuto dal virus umano trasferito nel cervello dei topi, il secondo fu il vaccino 17D americano trasferito negli embrioni di pollo. La storia del vaccino francese, iniziata nel 1932, ebbe il suo culmine fra il 1939 e il 1959 quando furono somministrate oltre 38 milioni di dosi, principalmente per scarificazione unitamente al vaccino del vaiolo, nei paesi francofoni dell’africa francese. Si osservò un crollo dell’incidenza della malattia nei paesi sottoposti a vaccinazione, ma un’incidenza elevata di reazioni encefalitiche nei bambini portò nel 1961 ad interromperne l’utilizzo nei bambini sotto i 10 anni, con il blocco della produzione nel 1980. Lo sviluppo del secondo vaccino inizia nel 1937. Max Theiler e Hugh H. Smith  dell’Università Rockefeller di New York fecero una prima comunicazione per l’utilizzo di un nuovo isolato virale, chiamato più precisamente 17D, per l’immunizzazione umana. L’anno seguente, dopo ripetute esperienze indirizzate alla produzione e all’applicazione clinica, Smith e i suoi collaboratori proposero un metodo sicuro per un’immunizzazione su larga scala contro la febbre gialla. Max Theiler fu premiato nel 1951 con il Premio Nobel per la medicina. Si iniziò in Brasile vaccinando 59.000 persone, i primi dati dimostrarono una larga copertura vaccinale in quanto nel 95% dei soggetti vaccinati si rilevava positività sierologica per gli anticorpi specifici contro il virus amarillico. Reazioni avverse di media entità si registravano a distanza di 5-8 giorni dopo la vaccinazione e nel 10-15% dei vaccinati. Nel 1940 furono registrati casi di ittero ed encefalite in Brasile. Negli USA nel 1942 si osservarono però numerosi casi di epatite nei militari perché siero infetto poteva essere inavvertitamente utilizzato per preparare il vaccino. Tra il 1951 e il 1952 si verificarono 15 casi di encefalite post-vaccino nel Regno Unito, in USA, e in Francia, questi eventi portarono alla raccomandazione di escludere dalla vaccinazione con il 17D i bambini sotto i 6 mesi di vita. Nel periodo 1950-53, a seguito di un’epidemia, nel Sud del Brasile, furono vaccinate 12 milioni di persone. Studi pubblicati nel 1958 dimostrarono che la copertura vaccinale era di lunga durata, fornendo contemporaneamente indicazioni per la re-immunizzazione dei viaggiatori a distanza di 10 anni dalla prima vaccinazione. Dal 1940 al 1953 le campagne vaccinali nelle nazioni francofone dell’Africa occidentale, ove milioni di africani furono vaccinati, portarono il numero complessivo a 46.391.582 persone. Questa politica sanitaria determinò un crollo dei casi di febbre gialla notificati. In contro tendenza i casi continuarono in quei paesi, prevalentemente anglofoni, ove le campagne vaccinali non erano state implementate. La più grande epidemia di febbre gialla si registrò infatti in Etiopia tra il 1960 e il 1962; si calcola che in quella occasione furono colpiti 100.000 residenti delle regioni sud-occidentali del paese. Si trattava di popolazioni prive di qualsiasi tipo di resistenza naturale all’infezione e l’epidemia uccise circa 30.000 persone. La sospensione della vaccinazione nel 1961 nei bambini sotto i dieci anni nell’Africa occidentale francofona determinò, quattro anni dopo, l’esplosione di un focus epidemico in un’area della savana senegalese. I bambini colpiti erano quelli nati dopo l’ultimo ciclo vaccinale praticato di routine. Si stimò che ci furono circa 20.000 casi con un tasso di letalità pari al 10%. Per controllare l’epidemia si intraprese una campagna vaccinale di massa con il vaccino neurotropico francese, ma si registrarono però 248 casi di encefalite e per queste complicanze la produzione di questo vaccino fu definitivamente sospesa. Nel 1971 si registrò un’epidemia in Angola e nello stesso decennio si registrarono epidemie  anche in Ghana e in altre nazioni anglofone che non avevano attivato campagne vaccinali, in questi casi fu registrato un tasso di morbosità elevato tra gli adulti. In seguito anche in queste nazioni anglofone furono estese le campagne vaccinali. Dunque grazie alla vaccinazione e al controllo efficace dell’Aedes aegypti è stato possibile ottenere innegabili successi nel complesso mondo tropicale e in particolare in Africa occidentale ma purtroppo negli ultimi 25 anni si è rilevata la ripresa della febbre gialla e della dengue in alcune zone. Le cause di queste riacerbazioni epidemiche possono essere collegabili agli accresciuti movimenti mondiali dei trasporti di merci e persone, all’introduzione in aree urbane altamente antropizzate di vettori scarsamente controllabili e non ultimo, va ricordato con la dovuta preoccupazione, al ruolo del fattore climatico.

Il  Vaccino ai nostri tempi

E’ un vaccino vivo, attenuato, così da indurre una buona risposta immunitaria senza causare la malattia, preparato da colture virali su embrioni di pollo. Non contiene alluminio. La vaccinazione è efficace da 7-10 giorni dopo la prima e unica dose.  Attualmente, l’OMS raccomanda una sola dose, ritenuta sufficiente per una protezione a vita quindi non dovrebbe essere ripetuta ogni 10 anni come si diceva una volta. La dose nell’adulto è di 0,5 mL sottocute, almeno 10 giorni prima del viaggio. La dose pediatrica è la stessa dell’adulto. Una dose fornisce un’immunità vita natural durante nel 95% dei casi. La vaccinazione contro la febbre gialla è raccomandata in alcuni Paesi e talvolta obbligatoria per soggiornare o transitare nella maggior parte dei paesi dell’Africa subsahariana e in quelli dell’America latina che toccano il bacino amazzonico, Panama incluso. Per verificare se è necessario vaccinarsi contro la febbre gialla prima di un viaggio (area geografica, tipo di viaggio, durata, ecc.) la cosa più semplice è utilizzare l’apposito software di www.lemievaccinazioni.ch. Dopo aver creato un libretto di vaccinazione elettronico, basta inserire le informazioni nella scheda «viaggi» per verificare se è necessaria la vaccinazione contro la febbre gialla. Poi, basta cliccare su «bilancio vaccinale» per verificare se si è già/ancora protetti (codice rosso), tenendo conto dei vaccini già ricevuti e registrati. Solo alcuni medici e centri di vaccinazione per viaggiatori sono autorizzati a vaccinare contro la febbre gialla. La vaccinazione deve essere scritta nel certificato internazionale di colore giallo, debitamente firmato dal medico che ha realizzato la vaccinazione e munito del timbro di validazione ufficiale. Le reazioni al vaccino contro la febbre gialla sono generalmente benigne e comprendono cefalea, dolori muscolari e febbre leggera. Molto raramente è possibile sviluppare reazioni gravi, se non addirittura mortali. Queste includono: 1.Una reazione allergica, con difficoltà a respirare o a deglutire (anafilassi).2. Un edema del cervello, del midollo spinale o dei tessuti circostanti (encefalite o meningite). 3. La sindrome di Guillain-Barré, una malattia rara del sistema nervoso nella quale il sistema immunitario danneggia le cellule nervose causando debolezza muscolare e, talvolta paralisi.4. Una disfunzione o insufficienza di un organo interno. Le controindicazioni sono documentata ipersensibilità al vaccino o alle uova di pollo, gravidanza e bimbi sotto i 9 mesi (a meno che il rischio di infezione non sia veramente alto). Non si sa se sia sicuro in gravidanza. Per evitare la puntura delle zanzare si consiglia di vestirsi evitando i colori scuri, coprendosi il più possibile, e di usare spray e sostanze repellenti per gli insetti sulla pelle esposta.

La storia continua…

Sono ancora in corso ricerche su questa malattia e sulle possibili terapie tra cui  la somministrazione precoce dell’ antivirale ribavirina.  Questo è l’unico trattamento conosciuto per una varietà di febbri emorragiche virali, tra cui febbre di Lassa, la  febbre Congo-Crimea (CCHF), febbre emorragica del Venezuela, la febbre emorragica con sindrome renale da Hantavirus (HFRS), anche se i dati riguardanti queste infezioni sono scarse e il farmaco potrebbe essere efficace solo nelle fasi iniziali. Si è osservato dalla USAMRIID che “ribavirina ha scarsa efficacia  in vitro e in vivo contro i filovirus ( Ebola e Marburg ) e le flavivirus (dengue, febbre gialla, febbre emorragica di Omsk e malattie foresta Kyasanur )”. Secondo altre fonti il trattamento con ribavirina nei primi cinque giorni dopo l’infezione da virus ha migliorato i tassi di sopravvivenza, ridotto danni al tessuto epatico e alla milza, ha impedito il verificarsi della steatosi epatocellulare e ha normalizzato i livelli di alanina aminotransferasi, un marker dei danni al fegato. Il meccanismo d’azione della ribavirina nel ridurre la patologia epatica in corso di infezione da virus della febbre gialla sembra essere simile alla sua attività nel trattamento dell’epatite C, un virus simile. Senza cadere nella retorica e nella scontata predizione catastrofista, una rilettura della storia potrebbe essere utile in questi nostri giorni in cui stiamo vivendo un’altra pandemia sempre provocata da un virus, per evitare la ripetizione di errori già compiuti.

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